metastasi ossee possono essere curate, possono metastasi ossee essere curate.

metastasi ossee possono essere curate, possono metastasi ossee essere curate.

  1. Olivia Pagani.
  2. William Wood.
  3. Marco Colleoni.
  4. Tanja Cufer.
  5. Stella Kyriakides.
  6. Alberto Costa.
  7. Eric P. Winer.
  8. Fatima Cardoso e
  9. per conto del ESO-MBC Task Force
  1. Affiliazioni degli autori: Istituto Oncologico della Svizzera Italiana, Ospedale Italiano, Viganello, Lugano, Svizzera (OP); Gruppo svizzero per la Clinical Cancer Research (SAKK), Berna, Svizzera (OP); Dipartimento di Oncologia e Radioterapia, Università di Medicina di Danzica, Danzica, Polonia (ES); Dipartimento di Chirurgia, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA (WW); Unità di Senologia Medica Research, Istituto Europeo di Oncologia, Milano, Italia (MC); Dipartimento di Oncologia Medica, Clinica Universitaria Golnik, Golnik, Slovenia (TC); European Breast Cancer Coalition, Nicosia, Cipro (SK); Scuola Europea di Oncologia, Milano, Italia (AC); Fondazione Maugeri Breast Unit, Pavia, Italia (AC); Dipartimento di Oncologia Medica, Dana-Farber Cancer Institute, Brigham and Women Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA (EPW); Dipartimento di Oncologia Medica, Jules Bordet Institute, Bruxelles, Belgio (FC)
  1. Corrispondenza a:
    Fatima Cardoso, MD, Dipartimento di Oncologia Medica, Jules Bordet Institute, Boulevard de Waterloo, 125, 1000 Bruxelles, Belgio (e-mail: fatima.cardoso@bordet.be).
  • Revisione ricevuto 20 Gennaio 2010.
  • Accettato 21 gennaio 2010.

Astratto

La Scuola Europea di Oncologia-metastatico cancro al seno (ESO-MBC) Task Force ha affrontato la gestione di questi pazienti nelle sue prime raccomandazioni di consenso, affermando: “Un piccolo ma molto importante sottogruppo di pazienti MBC, per esempio quelli con una lesione metastatica solitaria, può raggiungere la remissione completa e una lunga sopravvivenza. Un approccio più aggressivo e multidisciplinare dovrebbe essere considerato per questi pazienti selezionati. Un trial clinico affrontare questa situazione specifica è necessaria “(9).

Identificazione della MBC pazienti idonei per il trattamento curativo

Il comportamento clinico imprevedibile MBC riflette l’eterogeneità biologica della malattia. Il compito principale è quindi quello di individuare modelli predittivi e prognostici che facilitano la selezione dei pazienti che possono beneficiare di opzioni terapeutiche.

Definizione di cura e appropriato endpoint

La sopravvivenza a lungo termine può semplicemente riflettere la natura indolente della malattia, piuttosto che l’impatto della terapia. Tuttavia, “cura” non significa necessariamente distruggere ogni cellula del cancro, ma rendendo la malattia innocua (senza effetti avversi clinicamente significativi) per periodi prolungati (13), che spesso si possono ottenere con terapie meno tossiche come agenti ormonali o mirati. Altri endpoint clinici, come la risposta del tumore, il controllo della malattia, o il tempo alla progressione sono spesso utilizzati per sostituire la sopravvivenza globale (OS) nella capacità di valutare il beneficio a lungo termine delle strategie di trattamento selezionati (14, 15). È importante sottolineare che l’obiettivo finale nella gestione MBC è quello di prolungare la durata della vita, pur mantenendo una buona qualità della vita. I nuovi punti finali devono quindi essere definite per valutare questa definizione globale di cura.

Il ruolo del trattamento sistemico

Molti risultati degli studi clinici prospettici esaminano gli effetti del sistema endocrino, citotossici, mirati, o trattamenti di combinazione in MBC. Nonostante risposta iniziale, la maggior parte dei pazienti sviluppano malattia progressiva entro 12-24 mesi, la sopravvivenza mediana del sistema endocrino non risponde o resistenti MBC è 18-24 mesi, e meno del 5% dei pazienti a vivere 5 anni.

Tuttavia, alcuni pazienti che ottengono una CR restano liberi di malattia conclamata per periodi prolungati, a volte anche oltre i 20 anni (16, 17). Questi sopravvissuti a lungo termine sono di solito giovani e hanno una buona performance status e la malattia metastatica limitata. Anche se questa frazione rappresenta una minoranza di pazienti (tra l’1% e il 3%), questo risultato sfida la credenza comune che MBC è universalmente fatale e solleva la questione di curability di questa malattia. A questo proposito, la comunità oncologica è spesso divisa in atteggiamenti apparentemente opposte. Da un lato, ci sono quelli che credono che tutti i pazienti meritano il trattamento più intensivo disponibile, anche se asintomatiche e ad ogni costo di effetti collaterali, per offrire loro la piccola possibilità di raggiungere una CR durevole. D’altra parte, ci sono coloro che credono che solo palliativo può essere offerto a questi pazienti perché MBC è praticamente incurabile. Una visione più equilibrata è una qualità di approccio orientato vita, scegliendo trattamenti personalizzati con un rischio ragionevole beneficio rapporto e tenendo conto atteggiamento del paziente in guidarli verso terapia più o meno intensa.

Un miglioramento OS è stato mostrato in due recenti coorti di pazienti con MBC rispetto ai precedenti 20 anni (2, 3). In uno studio basato sulla popolazione di 2150 pazienti da British Columbia (3), donne trattate nel periodo 1999-2001 hanno avuto una sopravvivenza significativamente migliore rispetto a quelli trattati nel 1997-1998 (mediana di 667 giorni e 564 giorni, rispettivamente), ed entrambe le coorti avuto statisticamente significativo della sopravvivenza rispetto a quelli trattati nel 1991-1992 e 1994-1995 (mediana di 438 giorni e 450 giorni, rispettivamente). Le maggiori differenze nella sopravvivenza in questi due coorti sono stati attribuiti all’introduzione di aromatasi inibitori, taxani e trastuzumab. La questione rimane in quanti pazienti, questi miglioramenti sarebbe in realtà si traducono in cura.

La maggior parte dei dati sulla sopravvivenza a lungo termine in MBC provengono da studi successivi condotti presso l’Università del Texas MD Anderson Cancer Center. In una serie di 1581 pazienti trattati con consecutivi prima linea dose standard doxorubicina e alchilanti combinazioni di agenti tra il 1973 e il 1982, 263 (16,6%) pazienti hanno raggiunto una CR e 49 (3,1%) sono rimasti liberi da malattia per più di 5 anni ( 18). Dopo un follow-up mediano di 191 mesi, 26 pazienti (1,5%) sono rimasti in prima CR e quattro pazienti sono morti in CR dopo 118-234 mesi. Una sostanziale riduzione del rischio di progressione è stata osservata dopo circa 3 anni dal l’inizio della terapia, scendendo a una sostenuta 2% dopo 4 anni, in tal modo, sottolineando la necessità di lungo periodo di follow-up in MBC. Il numero di siti metastatici è stata inferiore nei pazienti con CRS-lungo termine rispetto alla popolazione totale del paziente o nel gruppo totale CR. Il tasso di CR era simile nei pazienti con recettori per gli estrogeni (ER) -positivo (14%) e tumori ER-negativi (11%), ma i pazienti con malattia ER-positivo avuto, nel complesso, statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione e OS ( 19). Un’altra serie di 438 pazienti trattati entro nove studi prospettici randomizzati ha riportato che, nel complesso, di 49 (11%) pazienti che hanno raggiunto una CR, solo uno (0,2%) hanno goduto di un CR-lungo termine (20).

La maggior parte dei pazienti MBC prima linea negli studi storici non avevano ricevuto alcun precedente chemioterapia (18 -20). Rispetto a loro, i pazienti in serie moderna per lo più una ricaduta dopo chemioterapia adiuvante e, purtroppo, dimostrare di risposta inferiore e tassi di sopravvivenza (21).

In conclusione, un numero crescente di studi clinici randomizzati documentare statisticamente significativi miglioramenti nel controllo della malattia con la chemioterapia moderna MBC. Inoltre, un piccolo ma riconoscibile sottogruppo di pazienti raggiungere remissione a lungo termine.

C’è un ruolo per la chemioterapia ad alte dosi?

Diversi studi hanno testato l’ipotesi che ad alte dosi di chemioterapia (HDC) con midollo osseo autologo o da trapianto di cellule staminali periferiche può migliorare la sopravvivenza nelle donne con MBC. La revisione Cochrane ultima sistematica (28), pubblicato nel 2005, ha esaminato sei studi randomizzati e controllati che confrontano l’efficacia di HDC (438 pazienti nel complesso) con la chemioterapia convenzionale (412 pazienti). Nessuna differenza statisticamente significativa in OS è stato mostrato tra l’alto dosaggio e gruppi di controllo a 1, 3, o 5 anni, nonostante una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza libera da eventi in favore del gruppo ad alto dosaggio a 1 e 5 anni di follow su. In conclusione, a causa della grave tossicità della HDC e l’assenza di una prestazione provata, la raccomandazione finale era di evitare la strategia alte dosi di fuori di studi clinici (28). I recenti studi randomizzati hanno anche confermato, in popolazioni non selezionate di pazienti, la mancanza di una prestazione da HDC sia in anticipo o come consolidamento dopo la risposta alla chemioterapia di induzione standard (29 -35).

“Adiuvante” terapia sistemica dopo il trattamento locale

Il ruolo della terapia sistemica adiuvante dopo il trattamento locale di metastasi solitarie (resezione chirurgica o radioterapia) è stata valutata in molte prove non randomizzati. L’aggiunta di una terapia sistemica si basa sul presupposto che micrometastasi esistono nella maggioranza di questi pazienti e potrebbero essere sradicati in almeno alcuni di essi.

La più grande esperienza con la terapia sistemica adiuvante dopo il trattamento locale dei singoli metastasi a distanza viene da una serie di prove consecutive, tra cui 285 pazienti (la maggioranza dei quali ha avuto una recidiva locoregionale solo) condotti presso l’MD Anderson Cancer Center (36 -39). Nelle tre prove “antracicline-based”, 20 anni, la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e il sistema operativo ha raggiunto il 26%, confermando la possibilità di ottenere un controllo della malattia a lungo termine. Tra i 53 pazienti con metastasi a distanza, 12 (23%) ha raggiunto il controllo della malattia a lungo termine (6). Nello studio più recente “a base di docetaxel”, tra i 26 pazienti (12 dei quali avevano una ricaduta solo locoregionale), 5 anni di DFS e OS sono stati il ​​34% e 59%, rispettivamente, con risultati meno favorevoli nel sottogruppo con metastasi a distanza (6 ). In questi studi, un gruppo di controllo simultaneo senza la chemioterapia non è stato ritenuto opportuno, ed i risultati sono stati confrontati con i dati storici della stessa istituzione, che ha mostrato un tasso di DFS di 15 anni di solo il 3%.

La chemioterapia regionale

La capacità di fornire alte concentrazioni di farmaci citotossici ai siti tumorali isolate rende la chemioterapia regionale una possibile alternativa nei pazienti con singolo foci metastatici, soprattutto se non suscettibili di altri trattamenti locali. Sono stati riportati piccola serie caso di terapia regionale epatica intra-arteriosa in pazienti con metastasi epatiche isolate da tumore della mammella (42 -45). Tumore ritiro può essere a volte drammatico e può rendere i pazienti candidati alla resezione epatica con intento curativo, potenzialmente con conseguente lungo termine DFS (46).

Il ruolo del trattamento locale

La chirurgia per tumore primario in presenza di malattia metastatica

MBC alla diagnosi costituisce il 3,5% -7% di tutti i nuovi tumori al seno (46); questo problema apparentemente marginale coinvolge circa 7000 nuovi pazienti ogni anno negli Stati Uniti da soli, fino al 50% dei quali sono a livello locale operabili (T1-T3) tumori primitivi (47). Tradizionalmente, questo gruppo di pazienti è stato gestito in primo luogo con modalità sistemica, limitando trattamenti locali per il trattamento palliativo di malattia locale e / o regionale non controllato (sotto forma di cosiddetti “toilette mastectomia” o la radioterapia a basso dosaggio).

Diverse serie valutato il ruolo di trattamento locale del tumore primario nei pazienti con MBC alla diagnosi (Tabella 1) (50, 55, 62, 63, 64, 66). È importante sottolineare che, in pazienti con margini chirurgici positivi, la chirurgia non ha aggiunto nessun beneficio di sopravvivenza sostanziale rispetto ai pazienti che non sono stati sottoposti a intervento chirurgico.

La chirurgia per tumore primario nei pazienti con carcinoma metastatico della mammella *

È interessante notare che la percentuale di pazienti sottoposti a chirurgia MBC per il tumore primario in tutte queste serie è sorprendentemente elevata, che vanno dal 37% al 61,3% (49, 50). Queste percentuali riflettono il cambiamento in corso, nonostante la mancanza di dati di conferma randomizzati, nel ruolo percepita di chirurgia del cancro al seno in presenza di malattia metastatica. Come già accennato, le caratteristiche di MBC sono cambiati e quindi il confronto con controlli storici e l’applicabilità dei vecchi criteri di operabilità deve chiaramente rivalutazione. In generale, i pazienti sottoposti a chirurgia hanno maggiori probabilità di essere più giovani, con i più piccoli tumori endocrini reattivi e più spesso hanno solo un unico sito metastatico senza coinvolgimento viscerale. Pertanto, il beneficio della chirurgia può, almeno in parte, essere attribuita a errori di selezione, come rinvio chirurgica di pazienti con una migliore stato generale, i tumori primari meno avanzate, minore peso della malattia metastatica, e una migliore risposta al trattamento sistemico (49, 53 ). La questione è se questi pazienti vissuto più a lungo a causa della rimozione del tumore o aveva loro tumori rimosso a causa di una sopravvivenza più lunga prevista (67). Un bias pubblicazione di riferire preferibilmente gli studi positivi, inoltre, non può essere esclusa (49). Tuttavia, risultati di analisi multivariata, che controllano questi fattori confondenti, costantemente suggeriscono un beneficio di sopravvivenza per trattamento locale ottimale del tumore primario. Molte domande rimangono ancora irrisolti, tra cui i pazienti potrebbero beneficiare più da un intervento chirurgico e qual è la sua tempistica ottimale e il miglior trattamento sistemico per questi pazienti selezionati (51, 53, 68).

In conclusione, vi è una massa di dati retrospettivi suggeriscono l’importanza del trattamento locale del tumore primario e fortemente raccomandando che studi randomizzati ben condotti vengono eseguite in questa impostazione. Un tale processo è stato sviluppato sotto lo sforzo congiunto di Breast International Group e il North American Intergroup. In attesa di dati di questi studi, l’intervento chirurgico per tumore primario al seno può essere considerato trattamento morbilità relativamente poco costoso e bassa, che può offrire un rapido controllo locale e ha un potenziale beneficio di sopravvivenza, a condizione che sia eseguita in modo ottimale.

La chirurgia per il polmone e metastasi epatiche

Diverse serie sono riportati sul polmone e metastasi epatiche resezione in MBC (Tabelle 2 e 3): la maggior parte dei dati sono da piccole serie di pazienti raccolti in molti anni. Il più grande insieme di dati viene dal Registro Internazionale del polmone metastasi e presenta i risultati di metastasectomia polmonare in 467 pazienti con cancro al seno (70). La resezione completa è stato possibile in 84% dei pazienti e ha portato a una sopravvivenza media di 37 mesi (5 anni OS = 38%, 10 anni OS = 22%).

La resezione delle metastasi polmonari da cancro al seno *

La resezione delle metastasi epatiche da cancro al seno *

La resezione polmonare in pazienti MBC, a parte il suo potenziale valore terapeutico, è anche un importante strumento diagnostico, specialmente nei pazienti con un sospetto prima recidiva, permettendo la diagnosi differenziale con secondi tumori polmonari primaria e lesioni benigne (13, 81). La percentuale di lesioni non si è dimostrato seno metastasi tumorali in varie fasce di serie dal 7% al 66% (70, 73 -75, 79, 80, 82, 95, 96). Come la morbilità e la mortalità della resezione polmonare è diminuita notevolmente nel corso degli ultimi decenni, questa procedura potenzialmente benefico può essere discusso in un gruppo selezionato di pazienti (69 -71, 81).

Intervento chirurgico per rimuovere le metastasi epatiche è una modalità di trattamento accettato nei pazienti con tumore del colon-retto (97). Il suo ruolo nel cancro al seno è, tuttavia, molto meno riconosciuto. In varie serie di resezione epatica per le metastasi del cancro al seno, la sopravvivenza mediana riportata variava da 14,5 a 63 mesi e la sopravvivenza a 5 anni dal 14% al 61%, in generale, confrontando bene con i pazienti trattati chirurgicamente. La maggior parte delle serie segnalate, tuttavia, descrivono pazienti estremamente selezionati, costituiscono 1% o meno dei pazienti trattati MBC sopra dei rispettivi periodi di tempo (83, 88, 90, 98). Come esempio, nella serie di Pocard et al. (86), tutti i pazienti erano asintomatici e individuati attraverso programmi di sorveglianza intensiva.

È interessante notare che, a differenza di metastasi polmonari, dove la maggior parte dei pazienti resecati sviluppano recidiva di fuori del polmone o con malattia disseminata, in caso di resezioni epatiche, la maggior parte delle recidive si verificano nel fegato (96). resezione ripetuta dà risultati favorevoli in alcuni di questi pazienti (83). È importante sottolineare che i criteri di selezione per la chirurgia costituiscono fattori prognostici favorevoli per sé: di conseguenza, i risultati riportati devono essere valutati con cautela, anche se la sicurezza di resezione epatica è migliorata nel corso degli ultimi decenni (89, 96).

Ablazione con radiofrequenza è una relativamente nuova modalità di trattamento che utilizza l’energia termica per indurre necrosi coagulativa nelle cellule tumorali. controllo locale efficace può essere raggiunto nelle lesioni solitarie inferiori a 3 cm di diametro; in tal modo, questa terapia fornisce i tassi di sopravvivenza promettenti nei pazienti senza malattia extraepatica viscerale o con metastasi ossee singoli (99, 100, 101). La gestione locale del cervello e metastasi ossee sarà oggetto di un manoscritto separata.

In sintesi, i dati disponibili dimostrano risultati favorevoli in un sottogruppo di pazienti sottoposti a “radicale” terapia locale per la malattia metastatica. bias di selezione e la natura retrospettiva dei dati disponibili non consentono generalizzazione dei risultati, e l’uso di tali approcci devono essere personalizzati.

Conclusioni

I dati presentati, nel complesso, sembrano suggerire la possibilità di un approccio terapeutico curativa, multidisciplinare per almeno una frazione di pazienti con limitata MBC. prova definitiva da studi randomizzati prospettici controllati manca; i dati disponibili sono provenienti essenzialmente dalla serie retrospettiva, la maggior parte con relativamente pochi pazienti arruolati.

Nuovi marcatori predittivi di sensibilità alle terapie selezionati e criteri di valutazione innovativi per valutare l’efficacia del trattamento a lungo termine saranno i presupposti essenziali per affrontare la complessità biologica ed eterogeneità di MBC. L’obiettivo finale è quello di ottimizzare l’efficacia delle strategie terapeutiche personalizzate.

Molto importante, tutte le opzioni terapeutiche disponibili dovrebbero essere discussi con il singolo paziente, con una chiara spiegazione del rischio a beneficio rapporto. E ‘anche importante riconoscere che la definizione di “cancro al seno superstite” si è evoluto ed è soggetto a diverse interpretazioni. In passato, superstite è stato utilizzato quasi esclusivamente per descrivere qualcuno che era libero di malattia 5-10 anni dopo la diagnosi. Più recentemente, è diventato un concetto dinamico che afferma il potenziale di qualità di vita dopo una diagnosi di cancro al seno, quindi anche compreso massimizzare la salute e il benessere in caso di recidiva e, vivendo con la malattia metastatica.

Sulla base dei dati disponibili, l’ESO-MBC Task Force mantiene la sua dichiarazione raccomandazione originale: “Un piccolo ma molto importante sottogruppo di pazienti MBC, per esempio, quelli con una lesione metastatica solitari, può raggiungere la remissione completa e una lunga sopravvivenza. Un approccio più aggressivo e multidisciplinare dovrebbe essere considerato per questi pazienti selezionati. È necessario un trial clinico affrontare questa situazione specifica. “

Le note

O. Pagani ed E. Senkus sono co-primi autori.

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

  • © L’Autore 2010. Pubblicato dalla Oxford University Press.

Questo è un articolo Open Access distribuito sotto i termini della Licenza Creative Commons Attribution Non-Commercial (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.5), che permette senza restrizioni l’uso non commerciale, la distribuzione e la riproduzione in ogni mezzo, previa l’opera originale sia correttamente citata.

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